TRATAMIENTO

¿CÓMO VALORAR UN ARTÍCULO SOBRE UNA INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA?

 

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

• Definir los términos: Riesgo relativo (RR), reducción de riesgo absoluto (RRA), reducción del riesgo relativo (RRR) y número necesario de pacientes a tratar (NNT).
• Definir e interpretar el valor P y los intervalos de confianza
• Definir la metodología adecuada de un ensayo clínico aleatorio para considerarse de buena calidad.

COMPETENCIAS

• Realiza una crítica científica y determina la validez de un estudio clínico sobre un tratamiento
• Conoce y calcula correctamente los términos NNT, RRA y RRR, construyendo adecuadamente una tabla de contingencia.
• Describe el CONSORT y la escala de Jadad.
• Describe la importancia de la distribución aleatoria, los criterios de inclusión y exclusión, la influencia de las deserciones en los estudios, el cegamiento, el grupo control, el análisis por “intención a tratar” y la medición correcta del desenlace o “outcome” de interés.

INTRODUCCIÓN

En esta sección nos interesaremos en los artículos que abordan un tratamiento, en esencia, el ensayo clínico aleatorio. La revisión sistemática se evaluará más adelante

Para empezar, recordemos los tres primeros pasos al valorar un artículo:

1. ¿Es la información válida?
2. ¿Es la información relevante (importante)? ¿Cuáles son los resultados?
3. ¿Cómo puedo ayudar a mi paciente con esta información?

¿ES LA INFORMACIÓN VÁLIDA? DETERMINACIÓN DE SESGOS

Para comenzar un tratamiento en nuestros pacientes, muchas veces utilizamos nuestra memoria y juicio clínico, vemos las ventajas y desventajas del medicamento, y decidimos cuál será el mejor sobre las bases de nuestra propia experiencia, la de un colega, la de un experto en el área, un vademécum, un libro de texto o de vez en cuando un pensamiento de fisiopatología.

Idealmente, todos los tratamientos deberían de surgir de una fuente confiable (con validez) y relevante para el problema del paciente. Para esto recordemos la pirámide de la evidencia que se colocó en la sección de búsqueda bibliográfica como figura 1. En orden de validez de la evidencia, una revisión sistemática con o sin meta-análisis sería lo ideal para darnos la pauta sobre una intervención terapéutica. Más debajo de esta en la escala se haya el ensayo clínico aleatorio. Posteriormente podemos hallar estudios cohorte, casos y controles, observacionales de serie de casos, o reporte de un solo caso. Ya en la sección de búsqueda comentamos cómo debe de hacerse una búsqueda “de arriba hacia abajo” en la pirámide para encontrar la respuesta a una pregunta sobre tratamiento. Ya sea que encuentre o no una revisión sistemática, es necesario conocer la fuente en la mayoría de estas, el ensayo clínico aleatorio.

El ensayo clínico aleatorio (ECA)

Como su nombre lo indica, es un trabajo de investigación en donde se usa la aleatorización (el azar) para asignar sujetos de estudio o participantes a uno de dos o más grupos en estudio. A estos se les administra un tratamiento o una maniobra clínica, llamada intervención. Las personas que asignan los participantes, administran la intervención y analizan los resultados son los investigadores. Los ECA buscan medir y comparar diferentes eventos que están presentes o ausentes después de que los participantes reciben la intervención. Estos eventos son llamados “outcomes” o resultados.

En resumen, se siguen los siguientes pasos descritos en una figura que el Dr. Jackson describió en su famoso artículo sobre el formato GATE [Jackson R, et al. The GATE frame: critical appraisal with pictures. Evid Based Med. 2006 Apr;11(2):35-8]:

Figura 1. El ensayo clínico en el formato GATE (Graphical Appraisal Tool for Epidemiology). La distribución de los pacientes hacia un grupo de intervención o experimental (I) o hacia el grupo control o placebo (C) es aleatoria. El desenlace puede medirse de distintas formas, como veremos más adelante. La “X” final se discute en otro tópico cuando hablemos de esta figura.

De una población dada se toma una muestra de un número pre-determinado de pacientes. A esta muestra entonces se le divide en dos (a veces más) grupos a los cuales se les aplicará o dará los tratamientos en estudio. Una de las intervenciones que se aplican a los participantes es llamada intervención experimental (en la figura, el que tiene la letra "I”) que es usualmente el medicamento o la maniobra que queremos probar; al otro grupo se le llama de comparación estándar, o control (en la figura, el grupo con la letra “C”). El control puede ser un placebo (una sustancia similar al tratamiento, pero sin efecto), el manejo habitual o, si se decide, ninguna intervención.

Aleatorización

Se refiere a la asignación de los pacientes del estudio de manera aleatoria, (al azar) a cualquiera de los grupos, ya sea al que usted le dará la sustancia o maniobra experimental o al que se le dará el placebo.

Al utilizar un método de aleatorización logramos que todos los factores o características de los pacientes, como el sexo, la edad, las situaciones co-mórbidas, entre otros, sean igualmente distribuidos en ambos grupos. Así, lo único distinto entre ambos será la maniobra o sustancia que el investigador esté estudiando. La aleatorización se realiza mediante distintos métodos, desde una moneda al aire hasta programas de computadora o en Internet gratis (por ejemplo; www.randomization.com )

Cegamiento

El cegamiento es uno de los valores principales de un ensayo clínico aleatorio. Permite una medición más objetiva, es decir, que ni el investigador ni el sujeto en estudio sepan cuál es la intervención que está asignada a cada grupo evitando así un sesgo por cualquiera de estos dos.

A veces es difícil realizar ensayos clínicos con cegamiento. Por ejemplo, comparar cirugía laparoscópica contra la convencional para apendicitis. En estos casos el investigador no puede evitar darse cuenta que a un grupo se le aplicó la cirugía laparoscópica y al otro no. Para hacer este ensayo lo más válido posible, se realiza lo que los sajones llaman “allocation concealment” traducido como asignación oculta, esto se asocia con un mayor efecto en el tratamiento [Vea Schulz et al., JAMA 1995;273(5): 408-412.] ya que el investigador no sabe a qué grupo irá a parar el paciente que él está viendo e ingresando a un protocolo determinado. De no realizarse este procedimiento, puede introducirse sesgo, por ejemplo, al tratar de acomodar a tal o cual paciente en un grupo de su preferencia. Así también, sería preferible que el investigador que analiza los resultados, no sepa a qué grupo fue asignado cada paciente.

Seguimiento adecuado y análisis de los resultados

Dentro del seguimiento es esencial que los pacientes en los grupos en estudio permanezcan lo más similar posible. Es decir, que durante el estudio no cambien de tratamiento, o si lo hacen, sea en igual proporción entre los grupos. Así también, el tiempo durante el cual se van a evaluar los resultados debe ser el suficiente para presentar el desenlace que el investigador desea.

En la mayoría de los estudios algunos de los pacientes que ingresan suelen desertar del mismo. Cuando esto pasa, se analiza el estudio de varias formas, a saber:

Análisis por casos válidos o por protocolo: Analiza los datos de los pacientes o sujetos que permanecieron en el ensayo. Por ejemplo, en un estudio con 100 pacientes de una cefalosporina (50 pacientes) contra placebo (50 pacientes), renuncian 5 pacientes del grupo placebo y 7 del grupo cefalosporina. Nos quedan 45 en el primero y 43 en el segundo. Si se sigue este método, al final del estudio, se analizan solamente los datos de estos 45 y 43 pacientes, sin tomar en cuenta las deserciones.

Análisis del peor de los casos: Esto significa que los pacientes que hayan renunciado de los grupos placebo y experimental, siguen siendo analizados, pero el autor “asume” que a los desertores del grupo experimental “les fue mal”, es decir, no se curaron, y a los del grupo placebo, suponen que “les fue bien”, es decir, se curaron. Si a pesar de esto, el resultado del estudio favorece a la terapia experimental, quiere decir que el estudio es bueno y la sustancia en estudio realmente funciona, a pesar de haber asumido el peor de los casos.

Análisis por intención a tratar (intention to treat): Esto es lo más recomendado a la hora de realizar un ECA ya que es lo que más se acerca a la práctica diaria. De hecho, es uno de los puntos para decir que un ECA es de buena calidad. Responde a la pregunta “¿fueron los pacientes analizados en el grupo al que originalmente estaban designados?” El análisis por intención a tratar es conservador. Me dice que a pesar de encontrar diferencias, podemos inferir que el estudio es muy bueno, y que en realidad el resultado debe ser más robusto. Considere el siguiente ejemplo:

 

 

Figura 2. Análisis por intención a tratar.

En un estudio sobre la enfermedad cerebrovascular (stroke) se decide analizar dos grupo distribuidos al azar, al primer grupo de 100 se le dará aspirina (AAS) y al segundo AAS y cirugía, también de 100 pacientes. Los puntos rojos son los pacientes que presentaron un resultado adverso, en este caso, apoplejía. Sin embargo, en el grupo de cirugía, antes de la misma salen 10 pacientes. Al final, los investigadores quedan con 100 pacientes en el grupo AAS, de los cuales 20 tuvieron apoplejía; en el otro grupo, sin embargo, los autores, si solo analizan a los que quedaron, contarán con 90 pacientes (ya que 10 salieron antes de la cirugía) y sólo habrá 10 apoplejías en ese grupo, pudiendo concluir erróneamente que la cirugía conlleva una disminución del riesgo de un 50%. Si se hace análisis por intención a tratar y se incluyen a todos los pacientes que inicialmente se ingresaron, no existirá tal diferencia.

Medición de resultados

La medición de los resultados o desenlace de interés debe ser lo más objetiva posible. El cegamiento hace muchas veces esto posible. De no ser así, debe asegurarse la mayor objetividad posible mediante variables con esas características y con poca posibilidad de sesgo, por ejemplo, medición de la presión arterial, temperatura, salida del hospital, etc. Trate de detectar sesgos posibles por los autores en este apartado.

¿ES LA INFORMACIÓN RELEVANTE? ¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?

Ahora pongamos un ejemplo de un ensayo clínico aleatorio real, donde sólo analizaremos los puntos de interés y podremos ayudarnos con las definiciones usando el siguiente artículo:

Reeves J, et al. Ondansetron decreases vomiting associated with acute gastroenteritis: a randomized, controlled trial. Pediatrics 2002;109(4).

Gratis lo puede obtener haciendo clic aquí:

URL:http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/109/4/e62

En este ensayo, Reeves y colaboradores, se propusieron demostrar el beneficio de la droga llamada ondansetrón (un antiemético) para evitar el vómito en niños con un episodio de gastroenteritis viral. Así también, evaluaron qué tanto se podía evitar la hospitalización en estos niños. Dividieron a los niños en dos grupos, 54 en el grupo experimental en el que usaron el medicamento en cuestión, y 53 en el grupo placebo o control.

Si usted analiza la sección del abstract, en resultados, menciona lo siguiente:

“Después del uso de ondansetrón, 38 pacientes de 54, (o sea un 70%) dejaron de vomitar, lo que nos dice que 16 pacientes de 54 (o sea un 30%) siguieron vomitando. En el grupo placebo, 26 de 53 pacientes (49%) siguieron vomitando.” Vea como tomamos en cuenta en este caso el porcentaje de pacientes con el evento desfavorable (la persistencia del vómito) es decir, lo que queremos evitar, pero igual usted puede colocar aquí el evento favorable. Esto lo podemos desmenuzar así con el formato GATE.

Figura 3.

Y con una tabla de contingencia de la siguiente forma:

Tabla 1.

Dentro del grupo experimental (al que se le dio ondansetrón) necesitamos obtener el porcentaje de pacientes que continuaron vomitando (es decir, el efecto adverso a evitar). A este grupo le llamaremos “Y” o PEE (porcentaje de eventos en el grupo experimental) y es el resultado de a/(a+b), en nuestro caso de 16/54= 0.29 ó 29%. Lo mismo hacemos con la siguiente línea, con el grupo control, al que le podemos poner “X” o PEC (porcentaje de eventos en el grupo control) que es el resultado de c/(c+d), en el caso, 26/53=0.49 ó 49%. Entonces, PEE= 0.29, y PEC= 0.49

Como se habrá dado cuenta, existe una diferencia en el porcentaje de pacientes que siguieron vomitando (29% en un grupo vs 49% en otro). Esta diferencia tenemos que analizar si es realmente significativa o puede ser debida al azar. Para esto se analiza la diferencia de dos formas: Relativa o Absoluta

La forma relativa sería:

Riesgo relativo (RR, relative risk)

Es una relación, (ratio) entre el riesgo de cierto evento en el grupo expuesto o tratado, comparado con el grupo control o que recibió placebo. En el ejemplo, anterior, es

RR= PEE/PEC, es decir, 0.29/0.49= 0.6.

Si ambos grupos hubiesen resultado con un porcentaje de pacientes con el efecto adverso de 29% en cada uno, el RR habría resultado de la división de 0.29 entre 0.29, lo que daría como resultado el número uno, es decir, un RR de 1 significa que no hay diferencia entre los tratamientos. Un RR menor a 1 significa que la asociación es de una reducción del riesgo. Un RR mayor de 1 indica un aumento del riesgo. Recuerde nada más que cuando decimos riesgo, es algo de semántica, ya que podemos colocar una variable de beneficio. El RR debe acompañarse siempre de un intervalo de confianza 95% que nos dirá, por decirlo coloquialmente, los límites o rangos del resultado en un 95% de las veces si el estudio fuera repetido miles de veces.

Reducción del riesgo relativo (RRR) -relative risk reduction

Es la diferencia entre el porcentaje de eventos en el grupo control y el porcentaje de eventos en el grupo experimental, dividido por el porcentaje de eventos en el grupo control; o más sencillo, qué tanto reduce el riesgo cierto tratamiento, en comparación con los pacientes que no lo reciben. En el RRR, se toma como 100% al grupo control y se calcula la diferencia en base a este 100%.

Puede usar cualquier fórmula, (Sackett o Guyatt). Sackett usa la siguiente:

RRR= PEC- PEE/ PEC

Mientras que Guyatt utiliza la siguiente:

RRR= 1-RR

En nuestro ejemplo quedaría de la siguiente manera (usemos puntos decimales en lugar del porcentaje):

RRR= (0.49 - 0.29)/ 0.49 = 0.20/0.49 = 0.4

RRR = 40%

Ó bien, con la otra fórmula (Guyatt)

RRR=1-RR

RRR= 1-0.6 = 0.4 ó 40%

Esto en español significa que el tratamiento con ondansetrón redujo el evento de seguir vomitando en un 40% en relación a los niños que recibieron el placebo.

La forma en términos absolutos de analizar la información sería:

Reducción del riesgo absoluto (RRA, en inglés absolute risk reduction o risk difference)

También llamada diferencia de riesgos y es la diferencia absoluta entre el porcentaje de eventos en el grupo control y el porcentaje de eventos en el grupo experimental.

RRA= PEC- PEE

Que en el ejemplo anterior sería:

RRA= 0.49 – 0.29 = 0.20

RRA = 20%

Y nos dice: de cada 100 niños, 20 no vomitarán gracias al tratamiento con ondansetrón.

Número Necesario de pacientes a Tratar (NNT)

Número necesario de pacientes a tratar para evitar un evento desfavorable (NNT, por sus siglas en inglés de “number needed to treat”). Es simplemente calculado como el inverso de la RRA.

NNT = 1/RRA

NNT = 1/0.20 = 5

NNT = 5

Esto lo traducimos como: “se necesitan tratar a 5 niños con ondansetrón para evitar que 1 siga vomitando.”

¿Qué tan bueno o malo es un NNT de 5? ¿O de 100? Si usted, por ejemplo, descubre una medicina que cura el cáncer de próstata con un NNT de 50, y no tiene efectos colaterales, pues será bien visto en la comunidad médica que les administre el medicamento a 50 pacientes por salvar a uno. Por el contrario, si descubre que esta medicina produce un tromboembolismo pulmonar fatal en el 4% de los pacientes, haga los cálculos, y tendrá 1 vida salvada por cada 50 tratamientos, pero de esos 50 tratamientos, 2 pacientes morirán por tromboembolismo pulmonar...

Observación importante: diferencias entre RRR y RRA.

El valor de la reducción del riesgo relativo (RRR) presenta una desventaja: No diferencia los riesgos o beneficios muy grandes de los muy pequeños y no varía conforme el tamaño de muestra. Por ejemplo, supongamos que realizamos un estudio del ondansetrón, igual al anterior, pero con diez veces menos el número total de pacientes en donde el resultado es diez veces menor. Vea la siguiente figura.

Figura 4. Se aprecia que en ambos estudios la reducción del riesgo relativo es del 72%. Sin embargo, si vemos la RRA, difiere entre los estudios, y en consecuencia el NNT, siendo en el estudio original de 5, mientras que en el estudio con pocos pacientes el NNT es de 50. Este manejo de cifras puede ser usado para hacer ver a un tratamiento muy efectivo cuando en realidad no lo es.

Vea como la reducción del riesgo relativo es la misma, no importando que haya disminuido el riesgo 10 veces en cada grupo.

Intervalos de confianza.

Al revisar el riesgo relativo (RR) del estudio más arriba, se obtuvo un resultado puntual que fue de 0.6, interpretándose como favorable para el ondansetrón al disminuir el riesgo de seguir vomitando. Ese número nos dice el efecto de la intervención. Sin embargo, debe acompañarse siempre por un intervalo de confianza 95% (IC 95%) el cual a manera coloquial, nos deja ver el rango de cifras donde puede estar el valor “verdadero”, y que me dice: si el estudio fuese repetido miles de veces, 95% de las ocasiones el resultado “caería” entre este rango de números. Veámoslo en una forma visual que es muy amigable, la T invertida.

Figura 5. Recordemos que el valor del RR de 1 (donde está la línea vertical de la T invertida) es donde no hay diferencia entre aumento o disminución del riesgo (la hipótesis nula). El valor puntual del RR fue de 0.6, y el IC95% resultó de 0.36 hasta 0.99. Como puede ver, está totalmente del lado favorecedor al ondansetrón.

Es de suma importancia porque, por ejemplo, si en lugar de 0.36 a 0.99, hubiese resultado de 0.2 a 1.3 significa que el resultado aún puede sobrepasar el uno (lo cual habla de que no hay aumento ni disminución del riesgo) es decir, la hipótesis nula no se puede rechazar.

¿CÓMO APLICAR ESTOS RESULTADOS A MI PACIENTE?

Ya que vimos que los resultados son válidos y relevantes, ahora tenemos que recordar que se trata de nuestro paciente al que queremos ayudar, no a todos los del estudio. Para esto nos hacemos las siguientes preguntas:

¿Es nuestro paciente similar al del estudio?

La mayoría de las veces las diferencias suelen ser sociodemográficas, además de la edad y el sexo. Tal vez no quiera usted aplicar un tratamiento que demostró ser eficaz en adultos a su paciente pediátrico, o un nuevo medicamento usado exclusivamente en mujeres a su paciente masculino.

¿Es factible este tratamiento en mi medio?

Puede ser que el tratamiento se trate de una medicina extremadamente cara y difícil de conseguir, o tal vez sea un procedimiento quirúrgico que nadie en su medio está dispuesto a llevar a cabo.

¿Cuáles son las expectativas propias de mi paciente sobre el beneficio vs el daño de este tratamiento?

¿Cuál es la opinión del paciente? ¿Está dispuesto a sopesar los riesgos y beneficios del tratamiento? La medicina basada en evidencias es más que estadística y frialdad de estudios clínicos en un papel. Es ver las preferencias individuales de los pacientes en conjunto con la experiencia del médico y la evidencia disponible.

En un apartado de MBE avanzada, veremos el uso del NNT de daño contra el NNT de beneficio, que se puede aplicar a un paciente en particular.

 

Material adjunto

Por lo pronto, le adjunto un check-list y una hoja de la evaluación sobre un ensayo clínico aleatorio, solo haga clic sobre los siguientes:

Formato de evaluación de bolsillo (pdf)

HOJA DE EVALUACIÓN - para usarse en journal clubs o individual (pdf).

AQUÍ UNA LIGA A LA RED CASP INTERNACIONAL PARA EVALUAR UN ARTÍCULO SOBRE TRATAMIENTO

 

 

 

Dr. Carlos Cuello